Isabel ya es reina de Castilla después de superar los complots, las venganzas y las traiciones que la han rodeado desde su nacimiento. Ahora comienza una nueva etapa en la historia de España: el reinado de Isabel y Fernando, que se proponen como principal tarea unificar, cristianizar, pacificar y evangelizar una Castilla convulsa y divida.

Durante este período no se forjará únicamente un reinado moderno y renovador, sino que se construirá el mito de un matrimonio modélico universalmente conocido como "Los Reyes Católicos". Tras esa pareja subyacen las tensiones de una relación de nuestro tiempo que comparte cama, hijos, proyectos y sueños, aun manteniendo una clara separación de bienes y propiedades. Mientras Fernando ejerce de antagonista de Isabel -rival, aliado, amantey traidor- ella, a su vez, se enfrentará sobre todo a sí misma, siempre fiel a su esposo y sometida a ese Dios todopoderoso que la guía en su vida y en su reinado.